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疯牛病、糖尿病和帕金森病之间有何关联?
文章来源:江苏晶美生物科技有限公司   添加时间:2017/11/28 8:56:35 点击率:1728


疯牛病在九十年代引起了恐慌,许多人甚至因此不敢吃牛排。这场瘟疫让世界知道了朊病毒(prion),即传染性蛋白粒子。这个术语是由加州大学旧金山分校的Stanley Prusiner创造的,他发现这些粒子引起牛海绵状脑病(疯牛病)、绵羊瘙痒症及人类Creutzfeldt-Jakob病。这一发现使他在1997年捧回了诺贝尔生理学/医学奖的奖杯。

朊病毒疾病的可怕之处在于它们只依靠蛋白质来传播,而不涉及到核酸。朊病毒可以折叠成多个结构,至少有一种是致病的。这种致病形式可作为模板,让健康蛋白重新折叠成淀粉样蛋白的形式。细胞因此受到双重伤害:健康蛋白的功能受损,而聚集物抵制正常的蛋白处理过程。

蛋白质传播疾病的想法一度引起争议,但通过多年不断积累的实验证据而得到证实。最近的研究表明,这种传播方式可能不限于以往公认的朊病毒疾病。阿尔茨海默病、帕金森病、多系统萎缩症以及糖尿病的发展都采用了朊病毒的策略。Prusiner如今将所有的淀粉样疾病称为朊病毒疾病。

乌普萨拉大学Per Westermark领导的团队早在90年代就开始探索淀粉样蛋白沉淀的传播,他们使用AA淀粉样变性的小鼠模型。在炎症期间,肝脏产生高水平的血清淀粉样蛋白A(SAA),它在少数情况下聚集。这些聚集物在整个身体内沉积,当它们进入肾脏时会引起明显的健康问题。这个领域的研究人员注意到,当小鼠暴露在其他淀粉样变性小鼠的组织提取物之后,它们很快发展成淀粉样变性。尽管许多科学家相信这些组织提取物中有一种“淀粉样蛋白增强因子”,但它的身份仍然是一个谜。他们的想法来自朊病毒疾病,所有的淀粉样蛋白都有β折叠结构,而母体蛋白可能是α螺旋。因此,我们尝试了短肽段的合成原纤维,发现这些同样加速了淀粉样变性的过程,但比天然的提取物弱一些。

于是,研究人员又回到组织提取物,希望能寻找到一种与合成原纤维功能相同的组分。2002年,他们报道称,淀粉样蛋白原纤维是由SAA的错误折叠形式引起的。这些错误折叠的蛋白质能指导高水平的SAA聚集,它们在炎症期间循环。实际上不一定要注射,即使小鼠吃了错误折叠的蛋白,SAA原纤维也可以发挥作用。

大约10年后,美国宾夕法尼亚大学的Kelvin Luk开始尝试在培养细胞中形成路易体样包涵体(inclusion)。利用体外模型,研究小组发现,在过表达α-突触核蛋白(α-syn,路易体的主要成分)的细胞中引入α-syn原纤维,会招募蛋白形成高度磷酸化、泛素化的不溶聚集物——路易体。这种聚集导致神经元死亡。

当时,帕金森病的研究人员也在研究α-syn包涵体和中脑多巴胺神经元的丧失,但并未建立起因果关系。为了填补这一空白,Luk的团队开始转向小鼠模型,表明α-syn单次接种可导致病理性α-syn的细胞间传递、路易体积累以及多巴胺神经元的丧失。重要的是,聚集物沿着连接的神经元传播,出现在远离注射位点的细胞中。

这些观察到的现象提供了直接的实验证据,说明了病理性α-syn在体内传播,这鼓励研究界去真正接受帕金森病的传播想法。

最近,研究人员已经收集了更多证据,说明帕金森病以及包括2型糖尿病在内的其他疾病有着朊病毒样的传播。不过,错误折叠的蛋白如何诱导淀粉样蛋白的形成仍然是一个谜。

这不是一个很明确的过程,而是处于热烈的讨论,含有病理性α-syn的神经元或其他细胞可能释放一些到细胞外空间,然后被邻近的细胞所吸收。也许有其他中介细胞参与了这一过程。

对于人类而言,31种不同的蛋白质有可能形成淀粉样蛋白,其中14种与全身性疾病相关。在引发疾病时,淀粉样蛋白的原纤维只需要在组织中表达,在血液中循环,并在器官中沉积。事实上,到了50岁的时候,大多数人都可能有一种淀粉样蛋白沉积在身体某处。鉴于疯牛病的快速传播,糖尿病或帕金森病等疾病是否也具有传染性?

目前还没有明确的证据来证明这种传播,但有一些间接的迹象。不过动物实验中有证据。除了先前提到的小鼠,淀粉样蛋白也可以在猎豹、狐狸和海鸥之间传播,这可能是通过粪便接触。所有淀粉样蛋白疾病都有可能传播,但是我们可能未暴露在足够多的淀粉样蛋白中。

研究人员感兴趣的是,某种类型的淀粉样蛋白是否会促进另一种的形成。“我们有一些实验证据表明,胰岛淀粉样蛋白多肽(IAPP)与Aβ(阿尔茨海默病中的蛋白质)的相互作用可能就是这种情况,”他说。Westermark也有兴趣了解淀粉样蛋白沉积物如何在体内传播,这也是Luk的目标,他下一步想研究病理学如何影响神经系统。

尽管α-syn错误折叠很重要,但我们对α-syn本身知之甚少。学习蛋白质的基本生物学知识,应当能够大大提升我们对蛋白质的了解,比如异常蛋白为何如此有害,聚集物如何在细胞之间扩散。“我认为这种策略最终将带来丰厚的回报。

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